卫冕冠军大坂直美全场化解全部8个破发点闯过首轮关北京时间8月31日，2021年美国网球公开赛展开女单首轮争夺。卫冕冠军大坂直美，打出一波连赢7局的攻击波，且挽救了全部8个破发点，最终以6-4/6-1完胜捷克球手布兹科娃，豪取大满贯16连胜。赛会2号种子萨巴伦卡在次盘错失赛点抢七落败后决胜盘送蛋晋级。
两届美网冠军大坂直美，在打完东京奥运会后只参加了辛辛那提站的比赛，结果还止步于16强阶段，不过她在法拉盛近18战赢下了其中的17场。大坂直美首轮面对捷克球手布兹科娃，此前布兹科娃9次出战大满贯女单正赛8次一轮游。此前两人曾在2020年澳网首轮有过交锋，当时大坂直美直落两盘完胜。
第一盘，大坂直美在关键的第10局完成破发，从而以6-4赢得首盘胜利。首盘比赛，大坂直美轰出4记Aces球，且化解了4个破发点。第二盘比赛，大坂直美5-0开场，布兹科娃虽然止住了连丢7局的颓势，但最终还是以1-6再丢一盘。大坂直美继2020年澳网首轮再胜布兹科娃。
赛会2号种子萨巴伦卡，在与斯托扬诺维奇的比赛中，第二盘浪费了一个赛点后抢七落败，不过随后决胜盘送蛋，最终是以6-4/6（4）-7/6-0胜出，从而完成了对斯托扬诺维奇的6连胜。晋级的萨巴伦卡将在第二轮中和泽丹塞克交锋。
赛会16号种子梅尔滕斯，在先后挽救六个赛点，且决胜盘抢七局3-5落后的情况下逆转，用时3小时40分以3-6/7-6（5）/7-6（5）淘汰彼得森，艰难收获开门红。马萨罗娃与博格丹的比赛同样是耗时3小时40分，经过三盘大战才分出高下。马萨罗娃错过五个赛点但也化解两个赛点，最终6-7（9）/7-6（2）/7-6（9）逆转取得个人首个大满贯正赛女单胜利。马萨罗娃将在第二轮挑战斯维托丽娜。
第一比赛日女单完全战果
[2]萨巴伦卡6-4/6-7（4）/6-0斯托扬诺维奇
[3]大坂直美6-4/6-1布兹科娃
[5]斯维托丽娜 6-2/6-3[Q]马里诺
[8]克雷吉茨科娃 6-0/6-4夏尔玛
[9]穆古鲁扎7-6（4）/7-6（5）维基奇
[12]哈勒普6-4/7-6（3）吉奥尔吉
[15]梅尔滕斯3-6/7-6（5）/7-6（5）佩特森
[16]科贝尔 3-6/6-4/7-6（3）雅斯特雷姆斯卡
[18]阿扎伦卡 6-4/6-0马丁科娃
[19]莱巴金娜6-2/6-3萨斯诺维奇
[20]贾巴尔7-5/7-5科内
[21]高芙5-7/6-3/6-4里内特
[25]卡萨金娜6-2/6-1皮隆科娃
[26]柯林斯 6-2/6-4纳瓦罗
卡内皮2-6/7-6（4）/6-2[31]普丁塞娃
[32]亚历山德洛娃6-3/6-2埃拉尼
斯蒂文斯6-3/1-6/7-6（7）凯斯
[Q]马萨罗娃6-7（9）/7-6（2）/7-6（9）博格丹
[Q]格拉马蒂科珀罗6-3/6-2布林科娃
泽丹塞克6-4/7-6（4）佩拉
鲍里妮6-3/6-4舍维多娃
[L]库科娃7-5/6-1李安
费尔南德斯 7-6（3）/6-2[Q]康纽
卡利尼娜4-6/6-1/6-1[L]谢里芙
尤万6-1/6-4沃森
拉克西莫娃2-6/6-2/6-3梅拉德诺维奇
[Q]达尼洛维奇6-3/7-5[W]帕克斯
塞拉诺6-2/6-2约洛维奇
佩特科维奇6-2/7-6（3）贝古
加西亚 6（6）-7/6-4/6-2[Q]达特
麦克海尔6-1/7-6（5）[W]艾玛·纳瓦罗
万卓索娃7-5/6-0[Q]鲁塞
（Amber）
